Identificat un mecanisme molecular que causa un tipus d'arítmia cardíaca greu

+
Descarregar

Estructura tridimensional d'un receptor de rianodina (RyR), la proteïna que regula l'alliberament de calci a la cèl·lula. Entre els factors que regulen la seva funció està la calmodulina (CaM). Utilitzant un model computacional del funcionament del RyR (B), que té en compte la seva interacció amb la CaM, s'ha mostrat que és un factor essencial per entendre l'aparició dels alternans cardíacs.

Investigadors dels grups de recerca en Biologia Computacional i Sistemes Complexos (BIOCOM-SC) i d’Anàlisi i Control del Ritme Cardíac (ANCORA) de la UPC, juntament amb altres científics internacionals, han identificat un dels mecanismes moleculars responsables dels alternans cardíacs. Aquesta és una alteració del ritme del cor que facilita la inducció de la fibril·lació ventricular, un tipus d'arítmia potencialment letal. Aquest descobriment, que es publica a la revista ‘Circulation Research’ (AHA Jounals), obre la porta a nous tractaments farmacològics.

19/02/2021

Les malalties cardiovasculars són una de les principals causes de mortalitat a escala mundial, sent responsables d'uns 18 milions de morts cada any. A Espanya, i a Catalunya, representen gairebé un terç de les morts. Unes malalties que també causen una important disminució de la qualitat de vida. Ara, un equip internacional d'investigadors, liderat pel professor SR Wayne Chen de la Universitat de Calgary (Canadà), i format pel grup de ritme cardíac i contracció de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC) i de l'Institut d’Investigació de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau), i els grups de recerca en Biologia Computacional i Sistemes Complexos (BIOCOM-SC) i d'Anàlisi i Control del Ritme Cardíac (ANCORA) de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC), han identificat un dels mecanismes moleculars responsable dels alternans cardíacs, una alteració del ritme cardíac que facilita la inducció de la fibril·lació ventricular, una arítmia potencialment letal.

Els alternans cardíacs es coneixen des de finals de segle XIX, quan es va descriure una alteració en el pols (d'aquí el nom, pulsus alternans) que alterna un batec fort amb un de feble. Gairebé un segle més tard es va relacionar aquesta alteració amb la propensió a patir episodis de fibril·lació ventricular, en què les cèl·lules de cor, de manera sobtada, deixen de bategar de forma sincronitzada, en molts casos amb resultats fatals en minuts. Des de llavors es treballa per conèixer els mecanismes moleculars responsables d'aquesta arítmia, el que obriria les portes al desenvolupament de nous tractaments farmacològics.

Models computacionals per estudiar els alternans
El grup BIOCOM-SC de la UPC porta ja temps utilitzant models computacionals per estudiar l'origen dels alternans cardíacs. Gràcies a diferents col·laboracions multidisciplinàries, ha aconseguit desenvolupar tècniques computacionals que permeten estudiar diferents escenaris fisiològics que expliquen el seu origen. Com indica Blas Echebarría, del grup BIOCOM-SC i que és l’investigador principal de la part computacional de l'estudi, "és sabut que, en gran part dels casos, els alternans es deuen a irregularitats en la regulació del calci dissolt dins de la cèl·lula. Models matemàtics predeien que els alternans podien aparèixer a causa d’alteracions en la proteïna que regula l'alliberament de calci en la cèl·lula, el receptor de rianodina (RYR)".

Però el mecanisme molecular responsable d'aquesta alteració ha estat objecte de debat durant l'última dècada on s'han proposat diferents orígens per al mal funcionament de l’RYR. Com afirma Leif Hove Madsen, investigador de l'IIBB-CSIC i de l'IIB Sant Pau, "el receptor de rianodina és una proteïna que es troba a les membranes interiors de la cèl·lula on es dipositen grans quantitats de calci. El RYR es comporta com una porta que en obrir-se allibera el calci guardat, activant la contracció del cor. No obstant això, si els dipòsits de calci se sobrecarreguen, l'obertura de la porta es descontrola donant lloc a irregularitats en el calci alliberat i arítmies cardíaques. Aquest estudi ha aconseguit identificar el mecanisme molecular clau en la regulació de l'obertura d'aquesta porta".

Així, el professor SR Wayne Chen de la Universitat de Calgary, i un dels majors experts en el receptor de rianodina, va proposar que aquesta alteració en la funció del receptor podria deure’s a la seva unió a una altra proteïna (la calmodulina o CaM), que regula la seva funció. Per confirmar-ho, el professor Chen va dissenyar un experiment, amb l'ajuda de l'investigador Hove-Madsen: canviar la funció de la CaM introduint en ratolins adenovirus modificats per a produir, bé la proteïna en el seu estat normal, bé mutacions de la proteïna que feien augmentar o disminuir la seva funció, observant si això disminuïa o augmentava la propensió a desenvolupar alternans.

L'anàlisi d'aquestes dades, utilitzant tècniques estadístiques, s'ha dut a terme pel grup ANCORA de la UPC, liderat per l'investigador Raúl Benítez, que explica: "el resultat de l'anàlisi d'aquests experiments és clar: una disminució de l'expressió de la CaM es correlacionava amb una disminució en la propensió a desenvolupar alternans".

Experimentalment, però, no és possible observar què succeeix amb el RYR, de manera que sempre hi ha la possibilitat que la CaM estigui afectant un altre mecanisme regulador, i que hi hagi una explicació alternativa per a aquest efecte. Per confirmar si és l'efecte de la CaM al RYR el responsable d'aquest canvi, els investigadors del grup de recerca BIOCOM-SC han utilitzat un model computacional que descriu en detall la interacció entre la CaM i el RYR i el seu efecte en la dinàmica cardíaca. Els resultats del model matemàtic concorden perfectament amb el que s'observa experimentalment. Com coincideixen Blas Echebarría i Leif Hove-Madsen, "l'acord del model matemàtic amb els experiments és tan bo que podem estar bastant segurs que aquest és realment el mecanisme".

Els investigadors no descarten que puguin existir altres factors que afecten l'aparició d’alternans. Però l'existència d'un mecanisme molecular clar que dóna lloc a l'aparició d’alternans cardíacs pot donar lloc al desenvolupament de tractaments farmacològics per a aquesta arítmia. En aquest sentit, els treballs interdisciplinaris són molt importants així com la capacitat de dur a terme recerca bàsica.

Aquest descobriment sobre disfuncions en el ventricle sorgeix de la recerca sobre la fibril·lació auricular i el desenvolupament de models per a l'aurícula, finançada pel Ministeri de Ciència i Innovació, la Generalitat de Catalunya i la Fundació Marató TV3. "Gràcies als coneixements generats en aquests projectes, va sorgir la possibilitat de desenvolupar el model ventricular en col·laboració amb el professor Chen", conclou Echebarría.